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抗加齢内分泌研究会レポート その5

先日行われた抗加齢内分泌研究会のレポートを書いています。

ストレスホルモンと運動

〇身体不活動は死亡に対する4番目の危険因子なのである。:①高血圧(13%)②喫煙(9%)③高血糖(6%)④身体不活動(6%)⑤肥満(5%)
〇WHOの健康のための身体活動に関する国際勧告:①成人は週あたり150分の中強度有酸素活動または週当たり75分の高強度有酸素活動または同程度の中~高強度有酸素活動を組み合わせた身体活動を行うこと②有酸素活動は1回につき少なくとも10分は続けること③中強度有酸素活動を週300分に増やすこと、または同程度の中~高強度有酸素活動を組み合わせた身体活動を行うことでさらなる健康効果が期待できる。④週2日またはそれ以上、大筋群を使う筋力トレーニングをすること
〇ストレスの測定法にはストレッサー、日常いらだち事尺度、ストレスチェックリスト、ストレスマネージメント、心拍数、唾液中コルチゾール などがある。
〇運動時、高強度の運動時ノルアドレナリンが多くでる。
〇ランニングはβエンドルフィンを増加させる。
〇自発的に行う運動でグループで飼育した場合の方がストレス軽減する。(マウス)
〇褐色細胞腫と運動の関係:中等度以上の運動で嘔気や嘔吐を誘発させた。
〇脂肪細胞には褐色脂肪細胞と白色脂肪細胞がある。褐色脂肪細胞は寒冷時、過食時に熱産生する脂肪細胞である。
〇小児に寒冷暴露実験を行った。朝食後2時間以内に来院してもらい、30分間25度の部屋、10度の部屋にいてもらう。測定するものはエネルギー消費量、自律神経活動度、唾液中コルチゾール。:いずれの値とも10度の暴露の方が高くなった。
〇食事記録だけでもストレスとなるか?:食事記録は食事制限と同じくらいにストレスになることがわかった。
〇糖尿病患者の自己管理実行度は?:定期受診、薬物療法は90%上であるが、食事療法は15~17%、運動療法は1型17%、2型は30%であった。実行できない理由は時間がない。天候が悪いであった。
〇2型糖尿病患者は酸化ストレスが高い。
〇2型糖尿病患者でどのような人が酸化ストレス度が高いのか?d-ROMtest、血中ヒドロペルオキシド濃度で測定した。肥満と運動不足の人が高かった。
〇テレビ視聴時間が長い人は身体活動量は低いことが知られている。
〇太っている人は座っている時間が長いというデータもある。
〇歩いている(20分以上)人は2型糖尿病の発症率がそうではない人より低いことが知られている。
〇急性心筋梗塞後、毎日犬と散歩する人はしない人と比べ1年間の死亡率が低いことが知られている。
〇細切れ時間の運動でも運動指標の改善につながる可能性あり。
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抗加齢内分泌研究会レポート その4

先日行われました
抗加齢内分泌研究会のレポートを書いています。

副腎機能評価としてのコルチゾール

〇視床下部―下垂体―副腎系:視床下部→CRH分泌→下垂体前葉→ACTH分泌→副腎皮質→コルチゾール分泌。下垂体前葉、視床下部に対してネガティブ・フィードバックもある
〇グルココルチコイドの主な生理作用と過剰症:①糖利用抑制、糖新生、抗インスリン→糖尿病 ②タンパク質分泌促進→糖尿病、皮膚菲薄化、筋委縮 ③脂質代謝作用→高脂血症、満月用顔貌、中心性肥満 ④電解質代謝作用、尿細管を介する→高血圧、浮腫 ⑤抗炎症、抗免疫→易感染性 ⑥骨芽細胞抑制→骨粗鬆症 ⑦アンドロゲン様作用→ざ瘡、多毛
〇コルチゾールと内臓脂肪肥満との関係:肥満者のcortisol production rateCPRは非肥満者より高い。が、体表面での差はない。総・遊離コルチゾール濃度は肥満者、非肥満者かわりない。CPRは男性が多い。
〇副腎性サブクリニカル症候群のメタボ様所見:副腎性サブクリニカル症候群の人は肥満、高血圧、耐糖能異常、脂質異常を高率に持ち合わせている。
〇サブクリニカル・クッシング症候群の人は正常群に比べ空腹時血糖値が高い。
〇慢性副腎皮質機能低下症:慢性副腎皮質ホルモンの低下、特にコルチゾールの低下に伴う症候群。その臨床像はコルチゾール、アルドステロン、副腎アンドロゲンの総合的な脱落症状を呈する。易疲労感、食欲不振、低血糖、低血圧、関節痛、低Na血症、高K血症をきたす。原因はほとんどが原発性副腎萎縮である。
〇コートリルを補充するが、補充量が多い方がQOLが悪い傾向がある。BMIも上昇する。
〇一日のコルチゾール分泌量:9-11mg/m2/day成人に換算すると15-19mg/day 朝が最も多い。
〇副腎皮質機能不全患者におけるヒドロコルチゾンの推奨:総量15mg(7.5-5-2.5)3分割がよいかもしれない。実はステロイド補充療法にはさまざまあるのだ。
〇軽症副腎不全をどのように診断するか:症状では①朝おきるのがつらい②疲れがとれない③塩辛い食べ物を欲する④倦怠感⑤軽度のうつ⑥ぼーとする⑦記憶があやふやなどなど
〇副腎不全の検査:早朝コルチゾール濃度、ACTH濃度、ACTH負荷試験、インスリン低血糖試験、CRH負荷試験、などがある。
〇早朝コルチゾール濃度:報告者により違うが、正常13-19以上、グレーゾーン3-19、あきらかな低値3-5以下(μg/dl)
〇明らかな原発性副腎不全に対してはACTH250μg負荷のみで診断可能である。
〇CRH負荷により初期のサブクリニカル・アジゾン病をみつけることができる。
〇典型的症状があればアジソン病はACTH250μg負荷で診断可能である。
〇続発性副腎不全の診断のために最も感度がよいのはITT(インスリン低血糖試験)である。その次に感度がよいのはCRP負荷試験。

抗加齢内分泌研究会レポート その4

抗加齢内分泌研究会レポートを書いています。

臓器は若返るーホルモンの威力

〇現在、高血圧症4000万人、糖尿病 820万人、耐糖能障害 1050万人、脂質異常症2200万人。
〇糖尿病は心血管イベント発症率を見ると人生を15年早くすすめている。
〇P16geen(細胞周期進行抑制遺伝子)これは老化シグナルである。この発現を使ってどこが最も老化するか知る。腎臓と腸であった。
〇どこが最も多く血液を使うか?腸、腎である。――人は血管から老いる。と言える。
つまり腎臓は老化を刻む臓器ともいえる。
〇腎臓と腸はミトコンドリアが多い臓器。カロリー制限と運動でミトコンドリアを鍛えるのだ。
〇ナトリウム利尿ペプチド(ANP、BNP)、血管拡張、cGMPの話
〇ナトリウム利尿ペプチド活性化マウス:BNP-Tgマウス cGK-Tgマウスは太りにくい。骨格筋ミトコンドリアの数が多い。
〇ANPは血管広げる。cGMP上昇させる。体重減少によりANPが効きやすくなる。
〇腎臓が悪くなると筋も悪くなる。CKDモデルマウスは腎臓を5/6摘出したマウスであるが、運動能力は低下する。ミトコンドリア機能(量、ATP産生、活性、活性酸素量)も下がる。
〇ADMAasymmetric dimethyl arginine内因性一酸化窒素阻害物質の話
〇腎臓が悪くなるとADMAが貯まる。心血管疾患発症にADMAが関与しているのである。①慢性腎不全ではADMAが増加する。②末期慢性腎不全においてADMAと死亡率が関連している。③CKDにおいてADMAは心血管病および死亡率と関連している。
〇レニン・アンギオテンシン系抑制で新規糖尿病発症が抑制:アンギオテンシンⅡは培養筋細胞においてミトコンドリアの数を減らし、活性酸素を増やす。
〇グレリンの話:空腹時、胃から分泌されるペプチドホルモン。作用は①食欲を上げる②成長ホルモン分泌亢進させる。③エネルギー同化④抗炎症⑤心血管保護
〇培養骨格筋細胞の実験で、グレリン投与で骨格筋ミトコンドリアの量が増えATP量が上昇した。
〇培養近位尿細管細胞ミトコンドリアに対するグレリンの効果は量依存性に増える。
〇グレリンはUCP2を増加させ腎細胞のミトコンドリア膜電位を低下させる。それによって酸化物質の侵入を防ぎミトコンドリアの障害を減らす。またPGC1αを増加させミトコンドリアの数を増加させる。これにより腎尿細管障害抑制され腎繊維化抑制効果あり、CKD進行阻止できる可能性ある。
☆UCP2:uncoupling proteinミトコンドリア脱共益タンパク質・エネルギーを熱として散逸する機能あり
☆PGC1αミトコンドリアの合成を促進する。遺伝子の転写制御因子
〇肥満の話:食事→消化管により脳に対しては満腹感。膵臓に対してはインスリン、グルカゴンを通して血糖コントロール。胃には蠕動運動を起こす。
〇インクレチンの話:膵β細胞運動から分泌される。GLP-1とGIPが代表的。運動に伴うIL6の上昇は腸のGLP-1分泌を促進する。
〇胃十二指腸を手術するダイエット手術は減量より前に耐糖能がよくなることが知られている。術後GLP-1分泌がよくなるのだ。実は糖尿病も手術で治ることも知られている。
こういう症例はもともと腸がわるかったのではないか?
〇腸の時代がやってきた?!


抗加齢内分泌研究会レポート その3 

先日行われました、抗加齢内分泌研究会のレポートを書いています。

インクレチンとストレス

〇インクレチン(GIP、GLP-1)腸管から分泌され、膵からインスリン分泌を刺激する因子
〇インクレチンの分子基盤:グルカゴン遺伝子⇒グルカゴン前駆タンパク⇒GLP-1。
 GIP遺伝子⇒GIP前駆タンパク⇒GIP
〇インクレチンはインスリン分泌を促進するが、食事量に応じたインスリン追加分泌をおこす。
〇多彩な作用がある。GIPは脂肪組織、骨芽細胞に作用。GLP-1は中枢神経、胃、腎臓、心臓に作用。
〇インクレチン関連ではDPP-4阻害剤とGLP-1受容体作動薬が開発された。
 DPP-4阻害剤はGIPとGLP-1の酵素DPP-4を阻害する薬剤。GLP-1受容体作動薬はGLP-1受容体を刺激する薬剤である。
〇糖尿病性腎症の発症・進展におけるGLP-1シグナルの意義:糖尿病マウスによる実験では、GLP-1シグナルを遮断すると腎症がおこり進行するが、GLP-1シグナルを遮断せず、GLP-1受容体作動薬を投与すると腎症は改善した。
〇糖毒性と糖尿病性腎症:高血糖は細胞内NADPHoxidaseを上昇させ、superoxideを増やす。その結果TGF-β1(→メサンギウム増加させる)、PGE2(糸球体高血圧おこす)を増加させNOを減少(糸球体内皮障害)させる。
〇それに対してGLP-1受容体シグナル刺激によって細胞内cAMPが上昇しNADPHoxidaseに抑制的に働きsuperoxideの発生を抑える。
〇GIPについて:GIPは直接、脂肪細胞へ作用する。グルコース取り込みやリポ蛋白リパーゼ活性を上昇させ、脂肪蓄積方向へ働く
〇加齢モデルではGIPシグナル遮断により肥満抑制となる。
〇GIP受容体欠損マウスはカロリー制限をしたげっ歯類、霊長類、ヒトと似ており、脂肪量低下、内臓脂肪量低下、インスリン感受性増加、交感神経系の活性低下、運動量増加するのである。
〇GIPを出さず、GIP-1を増やしたい薬剤がαGI(グルコシダーゼ阻害剤)なのである。

抗加齢内分泌研究会レポート その2 

メラトニンと糖質・脂質代謝への影響
〇メラトニンは睡眠、生殖に関与するホルモンで脳松果腺より主に分泌
〇メラトニンの生合成経路:トリプトファン⇒5HTP⇒セロトニン⇒メラトニン
〇メラトニンの整理作用①催眠、深部体温低下作用②強力な抗酸化作用③糖代謝脂質代謝への影響④免疫系への作用⑤発がん抑制作用
〇①催眠、深部体温低下作用:血中濃度は昼低く、夜高い。産生は網膜への光入射で抑制される。加齢とともに血中濃度低下する。ピークは前にずれる。加齢とともに、早く眠くなり、朝早起きになる。不眠治療や時差ボケ治療にも使われる。
〇②強力な抗酸化作用:アンチオキシダントである。いったん酸化されると再還元されない。核DNA、ミトコンドリアDNAを保護する。BBBを通過する。
〇③糖代謝脂質代謝への影響:メラトニンは単離β細胞でのインスリン分泌を抑制する。矛盾するような作用であるが、長期でみるとメラトニンは膵島の分化増殖を促す。ROSへはスカベンジャー作用あり。血漿中の脂質を低下させる。
〇ラットの実験系で糖尿病ラット、糖尿病+メラトニンラットで比較。インスリン、レプチンは後者で低い。しかしインスリン感受性は上がった。またTNF-αは下がった。
〇まとめるとメラトニンはインスリン抵抗性を下げ、感受性をあげるのである。脳松果体を破壊するとこれらの作用はなくなってしまう。
〇さて臨床応用であるが、今の所決まった治療法はない。

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