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オートファジーの謎 を紐解く その6

オートファジーの謎 を紐解いてます。

第一章 オートファジー、細胞内の大規模分解系
第二章 酵母でブレークしたオートファジー研究
第三章 自分を食べて飢餓に耐える
第四章 細胞の性質を変えるためのオートファジー
第五章 細胞内を浄化するオートファジー
第六章 相手を狙い撃ちする選択的オートファジー
第七章 免疫系でも活躍するオートファジー
第八章 オートファジーの研究最前線

第六章 相手を狙い撃ちする選択的オートファジー
これまでの章はオートファジーは基本的に非選択的であると述べてきた。最近の研究からその膜を使って一部は分解相手を識別していることが明らかになってきた。オートファゴゾームの膜の受容体とは何か?現在わかっているものは酵母細胞ではAtg8、哺乳類ではLC3という分子である。(LC3はオートファジーと関係ないタンパク質とも結合する)オートファジーによって選択的に分解されるものの代表はp62である。p62は炎症、肥満、骨代謝などの細胞内信号伝達に主に関わっているタンパク質であるが、なぜかLC3と結合する。p62はいつもオートファジーによって分解されており細胞内に適量のp62が存在するよう調整されている。p62が蓄積するとどうなるか?⇒Nrf2という転写因子を活性化する。Nrf2は酸化ストレスの時に発動される転写因子である。本来よい働きのようであるが、暴走すると悪い方向に働くらしい。オートファジーによって選択的に分解されるものの一つに不良ミトコンドリアもあると仮定されている。ミトコンドリアはATPを作る過程で膜内外に電位差が生じるがこの電位差がなくなるとオートファジーによって分解されると仮定されている。
パーキンソン病は脳の黒質に存在するドーパミン産生細胞が消失することにより発症する疾患である。なぜドーパミン産生細胞が消失するのかというとミトコンドリアの機能障害が関与しているらしいことがわかっている。また、家族性パーキンソン病の原因遺伝子の多くはミトコンドリアに関係がある。ユール博士らはパーキンという遺伝子は膜電位の消失したミトコンドリアに結合しこの不良ミトコンドリアをオートファジーに導くことを発見した。もしパーキンが機能しないと細胞内に不良ミトコンドリアが存在することになってしまう。実はパーキンはユビキチンリガーゼであって何らかのタンパク質にユビキチンをつける働きを持っている。パーキンは現在、世界中で研究中である。赤血球は分化の過程で核を細胞外に出し、ミトコンドリアなど細胞小器官を分解する。これはミトコンドリアが不良なのではなく、必要ないからである。赤血球のミトコンドリア分解の一部はオートファジーによる可能性が指摘されている。血液細胞だけのオートファジー・ノックアウトマウスを作製すると、そのようなマウスは重篤な貧血を来し、分解されずに残っているミトコンドリアが正常より多かった。しかしオートファジーを起こさないとはいっても細胞小器官はほとんど分解されていた。これは未知なる分解系の存在を示唆しているのだ。解くべき課題は多い。
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