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抗加齢内分泌研究会レポート その3 

先日行われました、抗加齢内分泌研究会のレポートを書いています。

インクレチンとストレス

〇インクレチン(GIP、GLP-1)腸管から分泌され、膵からインスリン分泌を刺激する因子
〇インクレチンの分子基盤:グルカゴン遺伝子⇒グルカゴン前駆タンパク⇒GLP-1。
 GIP遺伝子⇒GIP前駆タンパク⇒GIP
〇インクレチンはインスリン分泌を促進するが、食事量に応じたインスリン追加分泌をおこす。
〇多彩な作用がある。GIPは脂肪組織、骨芽細胞に作用。GLP-1は中枢神経、胃、腎臓、心臓に作用。
〇インクレチン関連ではDPP-4阻害剤とGLP-1受容体作動薬が開発された。
 DPP-4阻害剤はGIPとGLP-1の酵素DPP-4を阻害する薬剤。GLP-1受容体作動薬はGLP-1受容体を刺激する薬剤である。
〇糖尿病性腎症の発症・進展におけるGLP-1シグナルの意義:糖尿病マウスによる実験では、GLP-1シグナルを遮断すると腎症がおこり進行するが、GLP-1シグナルを遮断せず、GLP-1受容体作動薬を投与すると腎症は改善した。
〇糖毒性と糖尿病性腎症:高血糖は細胞内NADPHoxidaseを上昇させ、superoxideを増やす。その結果TGF-β1(→メサンギウム増加させる)、PGE2(糸球体高血圧おこす)を増加させNOを減少(糸球体内皮障害)させる。
〇それに対してGLP-1受容体シグナル刺激によって細胞内cAMPが上昇しNADPHoxidaseに抑制的に働きsuperoxideの発生を抑える。
〇GIPについて:GIPは直接、脂肪細胞へ作用する。グルコース取り込みやリポ蛋白リパーゼ活性を上昇させ、脂肪蓄積方向へ働く
〇加齢モデルではGIPシグナル遮断により肥満抑制となる。
〇GIP受容体欠損マウスはカロリー制限をしたげっ歯類、霊長類、ヒトと似ており、脂肪量低下、内臓脂肪量低下、インスリン感受性増加、交感神経系の活性低下、運動量増加するのである。
〇GIPを出さず、GIP-1を増やしたい薬剤がαGI(グルコシダーゼ阻害剤)なのである。
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