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抗加齢医学の実際 レポート その3

エイジングをめぐる仮説
① インスリンIGFパスウェイが大事
② サーチュインが大事
③ mTORが大事
この3つが有名であるが
ヨーロッパではインスリンIGFパスウェイを支持することが多く、アメリカでは
mTORを支持することが多い。日本ではサーチュインが大事とすることが多い。

mTORについて----
〇エネルギー代謝の異常が寿命を決め加齢を進行させる。カロリー制限により低グルコース血症、低インスリン血症、インスリン感受性の亢進がおこり寿命延長、加齢変化の遅延、疾患抵抗性の亢進となる。(酵母、線虫、マウス、サル)
〇ラパマイシン(rapamycine)は1970年代イースター島の土壌から分離されたstreptomyces hygroscopicesが産生するマクロライド系抗生物質で、TORは酵母のラパマイシン標的タンパクとして同定されたセリン・スレオニンキナーゼである。哺乳類で見出されたホモログはmammalian TORと名付けられた。
〇mTOR1 とmTOR2がありmTOR2はあまり知られていない。mTORシステムは栄養、エネルギーにより活性化する。
〇ラパマイシンを投与してmTORを阻害するとマウスの寿命が延びた。生まれてすぐのマウスではなく初老マウスからラパマイシン摂取でも寿命を16%延ばすことができた。これは人間の6-9年に相当する。カロリー制限は若い時からだけでなく年をとってからでもその効果はありそう。しかしこの実験で投与されたラパマイシンは免疫抑制剤であり、コレステロールを上昇させる効果もある。
〇加齢に関与するmTORに関連する遺伝子は以下10個:EIF4EBP2, EIF4G3, NFKB1, PRKAA1, PTEN, RHEB, RPS6, SREBF1,STAT3, VEGFB
〇mTOR不活化による寿命延長の機序:カロリー制限、エネルギーの欠乏、飢餓状態、アミノ酸の欠乏⇒mTORの不活化⇒タンパク合成の低下、オートファジーの亢進、ミトコンドリア機能の調節⇒寿命の延長と考えられる。
〇タンパク合成(translation)について:mTORの活性化でタンパク合成(translation)が活性化する。S6kinase(リボゾームのS6subunitをリン酸化する)を活性化でタンパク合成(translation)を亢進。ELF4を活性化してタンパク合成(translation)亢進。タンパク合成はそれ自体エネルギーを消費する。ATPは主としてミトコンドリアで合成される。その結果、活性酸素ROSが産生され加齢が進行する。
〇タンパク合成の減少は線虫、酵母、ショウジョウバエで寿命延長が報告されている。S6kinase欠損マウスは寿命が長い。
〇オートファジー(aoutophagy)について:細胞内成分をリボゾーム内へ運び込み分解するシステム。アミノ酸、脂肪酸、グルコースなどに分解され再利用される。飢餓状態では、オートファジーが亢進する。オートファジーは細胞老化を防ぐ作用がある。
〇mTORによりオートファジーは負に制御されるが、飢餓時mTORは不活性化しオートファジーは亢進する。この時の関連遺伝子はmAgt13, ULK1がわかっている。
〇ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の状態および生合成はmTOR1により直接調節される。ラパマイシンによるmTOR1の抑制はミトコンドリアの膜電位を下げ酸素消費を低下させ細胞内のATPのレベルを低下させる。
〇ミトコンドリアのDNAコピー数および酸化的リン酸化に関与するタンパクの発現はラパマイシンで減少しmTOR1を活性化することにより増加した。
〇長寿遺伝子とSirtuinとmTORのシグナル伝達経路はクロストークしている。
〇結局mTORは成長する時に使い、その後老化する時も使用される。成長と老化は同じ、同じmolecular mechanismを使っているのですね。 
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